Verkningsmekanism

Melflufen MoA Story

Melflufen (INN melfalan flufenamid) är först i en ny klass av peptidlänkade läkemedel (PDC) som riktas mot aminopeptidaser och snabbt frisätter alkylerande cellgifter inne i tumörceller. Melflufen tas snabbt upp av myelomceller genom sin höga fettlöslighet och hydrolyseras omedelbart av peptidaser för att frisätta vattenlösliga cellgifter som stängs in i myelomcellen. Peptidaser spelar en viktig roll i proteinhomeostasen och i cellulära processer som cellcykelprogression och programmerad celldöd. In vitro är melflufen 50 gånger mer potent i myelomceller jämfört med den största alkylerande metaboliten beroende på en ökad koncentration av alkylerare inuti cellen. Melflufen visar cytotoxisk aktivitet gentemot myelomcellinjer som är resistenta mot andra behandlingar, inklusive alkylerare, och har även visats hämma DNA-reparation och nybildning av blodkärl i prekliniska studier.

  • Peptidaser uttrycks i många olika cancertyper, inkluderande solida tumörer och hematologiska maligniteter.6-8
  • Melflufen tas snabbt upp av myelomceller genom dess höga lipofilicitet.1,3
  • Inuti myelomcellen regleras melflufens aktivitet genom att det omedelbart klyvs av peptidaser till en hydrofil alkylerare som blir fångad i cellen.3-5
  • In vitro studier visar att melflufen är 50 gånger mer potent än melfalan i myelomceller beroende på den intracellulära ökningen av alkylerande koncentration.1,3
  • Melflufen inducerar i myelomcellerna snabbt irreversibla skador på DNA, vilket i dessa leder till programmerad celldöd.1,2
  • Melflufen har in vitro visat cytotoxisk aktivitet i myelomcellinjer resistenta mot andra behandlingar inklusive alkylerare.1,2
  • Meflufen har i prekliniska studier även visats kunna hämma angiogenes och inducera DNA-skador med avsaknad av funktionell DNA-reparation.1,2,9

 

Melflufen är ett studieläkemedel och är inte godkänd för kommersiellt bruk.

 

  1. Chauhan D, Ray A, Viktorsson K, et al. In vitro and In vivo antitumor activity of a novel alkylating agent, melphalan-flufenamide, against multiple myeloma cells. Clinical Cancer Research. 2013;19(11):3019-3031.
  2. Ray A, Ravillah D, Das DS, et al. A novel alkylating agent Melflufen induces irreversible DNA damage and cytotoxicity in multiple myeloma cells. British Journal of Haematology. 2016;174(3):397-409.
  3. Wickström M, Nygren P, Larsson R, et al. Melflufen – a peptidase-potentiated alkylating agent in clinical studies. Oncotarget. 2017;8(39).
  4. Wickström M, Viktorsson K, Lundholm L, et al. The alkylating prodrug J1 can be activated by aminopeptidase N, leading to a possible target directed release of melphalan. Biochemical Pharmacology. 2010;79(9):1281-1290.
  5. Gullbo J, Wickström M, Tullberg M, et al. Activity of hydrolytic enzymes in tumour cells is a determinant for anti-tumour efficacy of the melphalan containing prodrugJ1. Journal of Drug Targeting. 2003;11(6):355-363.
  6. Hitzerd SM, Verbrugge SE, Ossenkoppele G, Jansen G, Peters GJ. Positioning of aminopeptidase inhibitors in next generation cancer therapy. Amino Acids. 2014;46(4):793-808.
  7. Moore HE, Davenport EL, Smith EM, et al. Aminopeptidase inhibition as a targeted treatment strategy in myeloma. Molecular Cancer Therapeutics. 2009;8(4):762-770.
  8. Wickström M, Larsson R, Nygren P, Gullbo J. Aminopeptidase N (CD13) as a target for cancer chemotherapy. Cancer Science. 2011;102(3):501-508.
  9. Strese S, Wickström M, Fuchs PF, et al. The novel alkylating prodrug melflufen (J1) inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Biochemical Pharmacology. 2013;86(7):888-895.